Mezclas de anestésicos locales con adyuvantes: riesgos, beneficios y perspectivas de la revisión de Anesthesiology

El punto de atención es: evidencias in vitro recientes demostraron cristalización/precipitación microscópica en combinaciones usadas rutinariamente, incluso en mezclas antes consideradas "seguras" (por ejemplo, lidocaína + bicarbonato).

Puntos clave#

Compatibilidad y cristalización: la alerta cambió de escala

• Evidencia in vitro muestra precipitación/cristalización en varias combinaciones, incluso en mezclas "tradicionalmente seguras".
• La mayoría de las mezclas con bicarbonato resultaron en cristalización de alto grado, incluyendo lidocaína + bicarbonato; a pesar de las recomendaciones en guías para intensificación rápida de epidural, se recomienda precaución.
• Entre las mezclas anestésico–adyuvante, la ropivacaína tiene mayor propensión a cristalizar, especialmente con bicarbonato o dexametasona, incluyendo mezclas "in situ" por inyección secuencial (como en top-up epidural).
• Ropivacaína + anestésico local de corta duración (con o sin adyuvante) mostró cristalización sustancial; dada la baja plausibilidad farmacológica y escasa evidencia de eficacia, se recomienda precaución/evitar, especialmente con ropivacaína.

Beneficio clínico: cuando existe, viene con costo de duración

• Mezclar anestésicos de corta y larga acción puede acortar el inicio de acción en nervios grandes; en nervios menores y en anestesia neuraxial, el beneficio tiende a ser pequeño (pocos minutos) y probablemente poco relevante clínicamente.
• Independientemente del escenario, mezclar anestésico de corta y larga acción reduce de forma importante la duración del bloqueo (por horas).
• Adyuvantes como dexmedetomidina, epinefrina y dexametasona pueden aumentar la duración; la alcalinización puede no ser tan efectiva como se pensaba, pero aún acelera algunos minutos en comparación con lidocaína sin bicarbonato y cerca de 10 min en comparación con fármaco de larga duración.

Seguridad y lagunas: toxicidad, selectividad e investigación

• La toxicidad sistémica es aditiva: calcular y limitar cada componente, considerando perfiles cardiovasculares diferentes de anestésicos de corta vs. larga duración.
• La selectividad sensorial no mejora con mezclas anestésicas o adyuvantes: la verdadera selectividad para fibras de dolor no se ha logrado; las diferencias de selectividad entre anestésicos locales frecuentemente son opacadas por diferencias de potencia.
• Se necesita más investigación en formulaciones/adyuvantes más seguros y selectivos; la neosaxitoxina se cita como agente prometedor que requiere más investigación.
• Es urgente elucidar la composición de los precipitados y las consecuencias de la inyección perineural/epidural (incluyendo abordajes químicos, modelos animales y estudios epidemiológicos).

La revista Anesthesiology publicó una revisión narrativa ("Is It Time to Reassess Local Anesthetic and Adjuvant Mixtures?") que compila las evidencias disponibles sobre mezclas de anestésicos locales entre sí y anestésicos locales con adyuvantes, discutiendo fundamentos químicos/farmacológicos, datos in vitro, resultados clínicos y un análisis práctico de riesgo versus beneficio.

A continuación, analizamos los principales puntos del artículo.

1) Farmacodinámica de los anestésicos locales#

Los anestésicos locales en uso son bases débiles que interactúan, entre otros blancos, con canales de sodio voltaje-dependientes.

Tres propiedades definen la eficacia en relación al bloqueo de estos canales:

• pKa: cuanto más cercano al pH extracelular fisiológico, mayor permeabilidad de membrana y, por lo tanto, mayor velocidad de inicio.
• lipofilicidad: asociada a potencia analgésica.
• unión a proteínas: influye en metabolización y toxicidad sistémica; la fracción no unida se metaboliza más rápidamente.

Cualquier adición de sustancias a la formulación puede alterar el perfil farmacodinámico y composición química, a veces de forma deseada (ej.: acelerar inicio por alcalinización), pero con posibles costos fisicoquímicos.

2) pH y solubilidad#

La solubilidad de ácidos/bases débiles en agua está determinada principalmente por el grado de ionización y el estado del medio portador. Se trata de un equilibrio dinámico.

Los anestésicos locales frecuentemente se formulan como sales de clorhidrato en solución acuosa con agentes "estabilizadores".

La revisión rescata el principio de Le Chatelier: los cambios en las condiciones/constituyentes de un sistema en equilibrio desplazan el sistema hacia un nuevo equilibrio. Esto es central para entender por qué las mezclas pueden volverse inestables.

3) Cambio de pH y cristalización#

Alcalinizar (por ejemplo, con bicarbonato) altera la proporción de fármaco ionizado vs. no ionizado y, teóricamente, puede acelerar el inicio.

Un ejemplo cuantitativo presentado: en la mezcla 9/10 lidocaína + 1/10 bicarbonato 8,4%, el pH puede subir de cerca de 6,4 (lidocaína "pura") a cerca de 7,7 (lidocaína + bicarbonato).

El punto crítico es que el cambio de pH también altera la solubilidad, pudiendo exceder constantes de solubilidad. Anestésicos con pKa más alto (ej.: bupivacaína y ropivacaína) pueden precipitar groseramente cuando se alcalinizan.

Aunque el bicarbonato no está recomendado para ropivacaína y bupivacaína, esta práctica aparece repetidamente en ensayos y revisiones clínicas.

Incluso combinaciones históricamente consideradas seguras (ej.: lidocaína + bicarbonato, por ausencia de precipitado "visible") pasan a ser cuestionadas cuando se evalúan en microscopía, como veremos más adelante.

4) Evidencias in vitro de cristalización/precipitación

El núcleo "nuevo" de esta discusión viene de análisis in vitro con microscopía, que detectaron precipitación a nivel microscópico en:

• mezclas anestésico–adyuvante, y
• mezclas anestésico–anestésico (con o sin adyuvante).

Dos hallazgos operacionales son particularmente relevantes:

1. La precipitación puede ser tardía: en algunas mezclas (ej.: lidocaína 2% + bicarbonato), los precipitados aparecieron después de hasta 30 minutos, sugiriendo que preparar la mezcla con anticipación puede aumentar el riesgo.
2. No todo se explica solo por pH: la revisión describe ejemplos con pH muy similares, pero comportamientos diferentes en cuanto a cristalización, y cita constantes de solubilidad en agua variando ampliamente entre anestésicos locales.

Los estudios de cristalización utilizaron una escala semicuantitativa de 6 puntos para graduar cristalización, con agua estéril y triamcinolona como estándares negativo/positivo (grados 0 y 5).

Entre los anestésicos de larga duración, la ropivacaína mostró la capacidad más evidente de formar cristales al mezclarse con adyuvantes y también cuando se combina con cualquier anestésico de corta duración.

5) Eficacia clínica de las mezclas de anestésicos locales#

La racionalidad clásica es "unir lo mejor de ambos mundos": mezclar un agente de acción corta/intermedia con uno de larga duración para acelerar el inicio y preservar la duración.

La revisión destaca que, en la práctica, el escenario es más complejo, incluyendo por el efecto de dilución y las propiedades fisicoquímicas de las soluciones.

Con la introducción del ultrasonido, el tiempo de latencia de los bloqueos se redujo sustancialmente. En este contexto, la pregunta pasa a ser si todavía hay necesidad de mezclar para este objetivo.

Estudios clínicos citados y el patrón que se repite

Otros puntos descritos:

• La adición de mepivacaína a bupivacaína en el interescalénico guiado por ultrasonido no generó diferencia clínicamente significativa en el tiempo de inicio, pero redujo la duración.
• En el bloqueo axilar y en la epidural obstétrica, el patrón reaparece: reducciones de inicio coexisten con reducciones de duración, incluyendo reducción del bloqueo motor (1,5 vs 3 h).
• En nervios mayores, como en el estudio del nervio ciático bajo doble orientación, la reducción de latencia puede ser más pronunciada.

Síntesis clínica propuesta: las mezclas para reducir el inicio tienden a traer beneficio pequeño en nervios menores y en anestesia neuraxial, pero pueden ser útiles en nervios mayores. Independientemente del escenario, mezclar anestésico de corta y larga acción reduce de forma importante la duración del bloqueo.

6) Toxicidad de las mezclas de anestésicos locales#

La premisa práctica es que la toxicidad sistémica es aditiva cuando los fármacos se administran en conjunto.

La revisión ejemplifica: si la solución inyectable contiene 60% de la dosis máxima de lidocaína, el otro componente (ej.: bupivacaína) debería quedar en torno al 40% de la dosis máxima recomendada para ese paciente.

Además, hay diferencias hemodinámicas/cardiotóxicas:

• lidocaína/mepivacaína manifiestan toxicidad más como reducción de inotropismo;
• bupivacaína tiene mayor potencial arritmogénico y es tradicionalmente más difícil de reanimar.

En modelos traslacionales (lechones), una mezcla lidocaína–bupivacaína puede comportarse como lidocaína en variables hemodinámicas, pero aproximarse a bupivacaína en cuanto a potencial arritmogénico.

7) Eficacia clínica de los adyuvantes: visión general#

Los adyuvantes usados en anestesia regional son fármacos no desarrollados primariamente para bloqueo neural. Gran parte del uso es off-label en bloqueos neuraxiales y periféricos, con diferentes perfiles de efectos sistémicos.

Los objetivos clínicos centrales al usar adyuvantes son aumentar la duración y "densidad" del bloqueo (intensificar usando menores concentraciones de anestésicos). A continuación, los principales adyuvantes discutidos.

8) Agonistas α2: clonidina y dexmedetomidina#

Los agonistas α2 aparecen como destacados.

Mecanismo asumido: activación de receptores en el asta dorsal con bloqueo subsecuente de canales de potasio y calcio, inhibiendo receptores nociceptivos y la sustancia P. La dexmedetomidina tiene afinidad α2 cerca de 8 veces mayor que la clonidina.

Evidencias descritas:

• Clonidina en raquianestesia: aumento de duración del bloqueo en cerca de 2 horas sin aumento significativo de hipotensión cuando se usa en cesáreas.
• Dexmedetomidina intratecal: bloqueos sensitivo y motor más prolongados versus clonidina.
• En bloqueos periféricos: clonidina agregada a ropivacaína sin efecto en un estudio, pero aumento de duración cuando se agrega a mepivacaína o bupivacaína.
• En voluntarios (nervio ulnar): 20 µg de dexmedetomidina agregada a ropivacaína 0,75% aumentó la duración del bloqueo sensitivo en 60%; la administración intravenosa de 20 µg aumentó en 10%.
• Estudio de escalonamiento de dosis en voluntarios identificó 100 µg como dosis óptima agregada a ropivacaína para uso perineural, balanceando sedación y efecto analgésico. La revisión resume dosis "óptima" como cerca de 1 µg/kg en bloqueos periféricos y 3–10 µg para uso neuraxial.

9) Dexametasona#

Mecanismos perineurales asumidos incluyen inhibición directa de transmisión en fibras C, efecto antiinflamatorio local y vasoconstricción, además de efecto analgésico central.

La revisión reconoce que revisiones sistemáticas y metaanálisis sugieren prolongación de bloqueos con dexametasona agregada a anestésicos locales, pero también señala inconsistencia en estudios con voluntarios y resultados conflictivos sobre administración sistémica.

• En metaanálisis de 100 ensayos (n=5.728), Sehmbi et al. reportan mayor prolongación con dexametasona intravenosa, seguida por perineural.
• Desai et al. encontraron superioridad moderada del uso perineural, pero la diferencia se consideró no clínicamente relevante.

Punto decisivo para la práctica de mezclar: los corticosteroides pueden llevar a cristalización relevante cuando se agregan a anestésicos locales. Por lo tanto, "con el conocimiento actual", la dexametasona (y otros corticosteroides) no debe mezclarse con anestésicos locales para anestesia regional.

10) Agentes vasoconstrictores#

La epinefrina se usa para prolongar el bloqueo y reducir la absorción sistémica del anestésico local.

Datos presentados:

• Plexo braquial: 200 µg de epinefrina es "equiefectivo" a 1 µg/kg de dexmedetomidina cuando se agregan a mepivacaína 1%, aumentando bloqueo sensitivo y motor en cerca de 20% versus anestésico local solo.
• Nervio femoral: epinefrina 1:200.000 agregada a ropivacaína 0,2% o 0,5% no influyó en la duración del bloqueo.

La revisión también discute el racional farmacocinético (reducción de velocidad de absorción) y observa que la hipótesis de reducir el flujo sanguíneo neural perineuralmente no ha sido confirmada en estudios experimentales.

11) Opioides#

Los opioides se usan como aditivos en analgesia epidural/intratecal.

Opioides hidrofílicos y lipofílicos difieren en inicio y duración, y ambos pueden causar depresión respiratoria, con mayor relevancia para morfina y sin riesgo observado con fentanilo en determinados contextos neuraxiales.

Para anestesia regional periférica, la posición es directa: los opioides agregados al anestésico local no tienen papel, pues los receptores opioides no se expresan en nervios periféricos. El uso perineural en dolor crónico se señala como tema que necesita evaluación científica adicional.

12) Alcalinización#

La cuestión práctica más sensible para el uso de bicarbonato es la conversión de analgesia epidural obstétrica para anestesia quirúrgica en cesárea, frecuentemente bajo presión de tiempo.

La revisión delimita: la alcalinización discutida se aplica a anestésicos de acción intermedia (ej.: lidocaína, mepivacaína), pues agregar bicarbonato a los anestésicos de larga duración (ej.: bupivacaína) precipita antes de alcanzar pH fisiológico.

La evidencia clínica se describe como heterogénea:

• Estudio con voluntarios: evidencia inconsistente de aceleración del bloqueo del nervio mediano con alcalinización.
• En cesárea electiva, diferencia reportada de 22 vs 13 min (ganancia de 9 min) a favor del bicarbonato, con bloqueo más denso.
• En lidocaína–fentanilo epidural, reducción de 19 a 15 min (ganancia de 4 min).
• Metaanálisis en red (Reschke et al.) en anestesia epidural obstétrica: lidocaína 2% + bicarbonato es la forma más rápida para anestesia quirúrgica; aún así, el tiempo para conversión a anestesia plena en cesárea fue 13,4 min.
• Hay también estudios sin diferencia significativa en poblaciones obstétricas y no obstétricas, y un ensayo en curso (QETAL) se cita como fuente futura de información.

En cuanto a la preparación previa, la revisión observa que el bicarbonato puede reducir el contenido de epinefrina en períodos prolongados, sin efecto apreciable sobre la concentración del anestésico local.

El riesgo de inyectar precipitados en el espacio epidural se describe como incierto. El potencial beneficio de tiempo debe ponderarse contra el riesgo potencial, especialmente cuando un anestésico de acción intermedia alcalinizado se inyecta secuencialmente después de un anestésico de larga duración, combinación que generó cristalización masiva en modelo in vitro.

13) Riesgo y beneficio de las mezclas: cómo ponderarlos en la práctica#

La práctica de mezclar anestésicos (entre sí o con adyuvantes) está difundida hace décadas. Evidencia preclínica reciente sugiere que la incompatibilidad química no se limita a los "culpables tradicionales" (como bupivacaína + bicarbonato) y puede ocurrir en mezclas consideradas seguras.

La revisión propone ponderar estos hallazgos contra beneficios posibles:

• Mezclar anestésicos de corta + larga acción puede acortar el inicio en nervios grandes. En nervios menores el efecto tiende a ser de pocos minutos y probablemente poco relevante clínicamente, siendo que la duración del bloqueo disminuye por horas.
• Adyuvantes como dexmedetomidina, epinefrina y dexametasona pueden aumentar la duración; la alcalinización puede no ser tan efectiva como se pensaba, pero aún acelera algunos minutos en comparación con lidocaína sin bicarbonato y cerca de 10 min en comparación con fármaco de larga duración.

Conclusión#

Mensaje final: en cada escenario, debe hacerse una evaluación crítica y basada en evidencias del riesgo vs. beneficio de cualquier mezcla propuesta, considerando compatibilidad, selectividad y toxicidad.