Misturas de anestésicos locais entre si e com adjuvantes: riscos, benefícios e o que a revisão da Anesthesiology coloca em perspectiva

O ponto de atenção é: evidências in vitro recentes demonstraram cristalização/precipitação microscópica em combinações usadas rotineiramente, inclusive em misturas antes consideradas "seguras" (por exemplo, lidocaína + bicarbonato).

Key takeaways#

Compatibilidade e cristalização: o alerta mudou de escala

• Evidência in vitro mostra precipitação/cristalização em várias combinações, inclusive em misturas "tradicionalmente seguras".
• A maioria das misturas com bicarbonato resultou em cristalização de alto grau, inclusive lidocaína + bicarbonato; apesar de recomendações em diretrizes para intensificação rápida da epidural, recomenda-se cautela.
• Entre as misturas anestésico–adjuvante, ropivacaína tem maior propensão a cristalizar, especialmente com bicarbonato ou dexametasona, incluindo misturas "in situ" por injeção sequencial (como em top-up epidural).
• Ropivacaína + anestésico local de curta duração (com ou sem adjuvante) mostrou cristalização substancial; dada a baixa plausibilidade farmacológica e pouca evidência de eficácia, recomenda-se cautela/evitar, especialmente com ropivacaína.

Benefício clínico: quando existe, vem com custo de duração

• Misturar anestésicos de curta e longa ação pode encurtar início de ação em nervos grandes; em nervos menores e na anestesia neuraxial, o benefício tende a ser pequeno (poucos minutos) e provavelmente pouco relevante clinicamente.
• Independentemente do cenário, misturar anestésico de curta e longa ação reduz de forma importante a duração do bloqueio (por horas).
• Adjuvantes como dexmedetomidina, epinefrina e dexametasona podem aumentar duração; alcalinização pode não ser tão efetiva quanto se pensava, mas ainda acelera alguns minutos em comparação a lidocaína sem bicarbonato e cerca de 10 min em comparação a fármaco de longa duração.

Segurança e lacunas: toxicidade, seletividade e pesquisa

• Toxicidade sistêmica é aditiva: calcular e limitar cada componente, considerando perfis cardiovasculares diferentes de anestésicos de curta vs. longa duração.
• Seletividade sensorial não melhora com misturas anestésicas ou adjuvantes: a verdadeira seletividade para fibras de dor não foi alcançada; diferenças de seletividade entre anestésicos locais são frequentemente ofuscadas por diferenças de potência.
• Há necessidade de mais pesquisa em formulações/adjuvantes mais seguros e seletivos; a neosaxitoxina é citada como agente promissor a ser mais investigado.
• É urgente elucidar a composição dos precipitados e as consequências da injeção perineural/epidural (incluindo abordagens químicas, modelos animais e estudos epidemiológicos).

A revista Anesthesiology publicou uma revisão narrativa ("Is It Time to Reassess Local Anesthetic and Adjuvant Mixtures?") que compila as evidências disponíveis sobre misturas de anestésicos locais entre si e anestésicos locais com adjuvantes, discutindo fundamentos químicos/farmacológicos, dados in vitro, resultados clínicos e uma análise prática de risco versus benefício.

A seguir, vamos analisar os principais pontos do artigo.

1) Farmacodinâmica dos anestésicos locais#

Os anestésicos locais em uso são bases fracas que interagem, entre outros alvos, com canais de sódio voltagem-dependentes.

Três propriedades definem a eficácia em relação ao bloqueio desses canais:

• pKa: quanto mais próximo do pH extracelular fisiológico, maior permeabilidade de membrana e, portanto, maior velocidade de início.
• lipofilicidade: associada à potência analgésica.
• ligação a proteínas: influencia metabolização e toxicidade sistêmica; a fração não ligada é metabolizada mais rapidamente.

Qualquer adição de substâncias à formulação pode alterar perfil farmacodinâmico e composição química, às vezes de forma desejada (ex.: acelerar início por alcalinização), mas com possíveis custos físico-químicos.

2) pH e solubilidade#

A solubilidade de ácidos/bases fracos em água é ditada principalmente pelo grau de ionização e pelo estado do meio carreador. Trata-se de um equilíbrio dinâmico.

Anestésicos locais frequentemente são formulados como sais hidrocloreto em solução aquosa com agentes "estabilizadores".

A revisão resgata o princípio de Le Chatelier: mudanças nas condições/constituintes de um sistema em equilíbrio deslocam o sistema até um novo equilíbrio. Isso é central para entender por que misturas podem se tornar instáveis.

3) Mudança de pH e cristalização#

Alcalinizar (por exemplo, com bicarbonato) altera a proporção de fármaco ionizado vs. não ionizado e, teoricamente, pode acelerar o início.

Um exemplo quantitativo apresentado: na mistura 9/10 lidocaína + 1/10 bicarbonato 8,4%, o pH pode subir de cerca de 6,4 (lidocaína "pura") para cerca de 7,7 (lidocaína + bicarbonato).

O ponto crítico é que a mudança de pH também altera solubilidade, podendo exceder constantes de solubilidade. Anestésicos com pKa mais alto (ex.: bupivacaína e ropivacaína) podem precipitar grosseiramente quando alcalinizados.

Embora o bicarbonato não seja recomendado para ropivacaína e bupivacaína, essa prática aparece repetidamente em ensaios e revisões clínicas.

Mesmo combinações historicamente consideradas seguras (ex.: lidocaína + bicarbonato, por ausência de precipitado "visível") passam a ser questionadas quando avaliadas em microscopia, como veremos mais a frente.

4) Evidências in vitro de cristalização/precipitação

O núcleo "novo" dessa discussão vem de análises in vitro com microscopia, que detectaram precipitação em nível microscópico em:

• misturas anestésico–adjuvante, e
• misturas anestésico–anestésico (com ou sem adjuvante).

Dois achados operacionais são particularmente relevantes:

1. A precipitação pode ser tardia: em algumas misturas (ex.: lidocaína 2% + bicarbonato), precipitados surgiram após até 30 minutos, sugerindo que preparar a mistura com antecedência pode aumentar o risco.
2. Nem tudo é explicado apenas por pH: a revisão descreve exemplos com pH muito semelhantes, mas comportamentos diferentes quanto à cristalização, e cita constantes de solubilidade em água variando amplamente entre anestésicos locais.

Os estudos de cristalização utilizaram uma escala semiquantitativa de 6 pontos para graduar cristalização, com água estéril e triancinolona como padrões negativo/positivo (graus 0 e 5).

Entre os anestésicos de longa duração, ropivacaína mostrou a capacidade mais evidente de formar cristais ao ser misturada com adjuvantes e também quando combinada com qualquer anestésico de curta duração.

5) Eficácia clínica das misturas de anestésicos locais#

A racionalidade clássica é "aliar o melhor dos dois mundos": misturar um agente de ação curta/intermediária com um de longa duração para acelerar início e preservar duração.

A revisão destaca que, na prática, o cenário é mais complexo, inclusive pelo efeito de diluição e pelas propriedades físico-químicas das soluções.

Com a introdução do ultrassom, o tempo de latência dos bloqueios reduziu substancialmente. Nesse contexto, a questão passa a ser se ainda há necessidade de misturar para esse objetivo.

Estudos clínicos citados e o padrão que se repete

Outros pontos descritos:

• A adição de mepivacaína à bupivacaína no interescalênico guiado por ultrassom não gerou diferença clinicamente significativa no tempo de início, mas reduziu a duração.
• No bloqueio axilar e na epidural obstétrica, o padrão reaparece: reduções de início coexistem com reduções de duração, incluindo redução do bloqueio motor (1,5 vs 3 h).
• Em nervos maiores, como no estudo do nervo ciático sob dupla orientação, a redução de latência pode ser mais pronunciada.

Síntese clínica proposta: misturas para reduzir início tendem a trazer benefício pequeno em nervos menores e na anestesia neuraxial, mas podem ser úteis em nervos maiores. Independentemente do cenário, misturar anestésico de curta e longa ação reduz de forma importante a duração do bloqueio.

6) Toxicidade das misturas de anestésicos locais#

A premissa prática é que a toxicidade sistêmica é aditiva quando fármacos são administrados em conjunto.

A revisão exemplifica: se a solução injetável contém 60% da dose máxima de lidocaína, o outro componente (ex.: bupivacaína) deveria ficar em torno de 40% da dose máxima recomendada para aquele paciente.

Além disso, há diferenças hemodinâmicas/cardiotóxicas:

• lidocaína/mepivacaína manifestam toxicidade mais como redução de inotropismo;
• bupivacaína tem maior potencial arritmogênico e é tradicionalmente mais difícil de reanimar.

Em modelos translacionais (leitões), uma mistura lidocaína–bupivacaína pode se comportar como lidocaína em variáveis hemodinâmicas, mas se aproximar de bupivacaína quanto a potencial arritmogênico.

7) Eficácia clínica dos adjuvantes: visão geral#

Adjuvantes usados em anestesia regional são fármacos não desenvolvidos primariamente para bloqueio neural. Grande parte do uso é off-label em bloqueios neuraxiais e periféricos, com diferentes perfis de efeitos sistêmicos.

Os objetivos clínicos centrais ao usar adjuvantes são aumentar duração e "densidade" do bloqueio (intensificar usando menores concentrações de anestésicos). A seguir, os principais adjuvantes discutidos.

8) Agonistas α2: clonidina e dexmedetomidina#

Os agonistas α2 aparecem como destaque.

Mecanismo assumido: ativação de receptores no corno dorsal com bloqueio subsequente de canais de potássio e cálcio, inibindo receptores nociceptivos e a substância P. Dexmedetomidina tem afinidade α2 cerca de 8 vezes maior que clonidina.

Evidências descritas:

• Clonidina em raquianestesia: aumento de duração do bloqueio em cerca de 2 horas sem aumento significativo de hipotensão quando usada em cesarianas.
• Dexmedetomidina intratecal: bloqueios sensitivo e motor mais prolongados versus clonidina.
• Em bloqueios periféricos: clonidina adicionada à ropivacaína sem efeito em um estudo, mas aumento de duração quando adicionada a mepivacaína ou bupivacaína.
• Em voluntários (nervo ulnar): 20 µg de dexmedetomidina adicionada a ropivacaína 0,75% aumentou duração do bloqueio sensitivo em 60%; a administração intravenosa de 20 µg aumentou em 10%.
• Estudo de escalonamento de dose em voluntários identificou 100 µg como dose ótima adicionada à ropivacaína para uso perineural, balanceando sedação e efeito analgésico. A revisão resume dose "ótima" como cerca de 1 µg/kg em bloqueios periféricos e 3–10 µg para uso neuraxial.

9) Dexametasona#

Mecanismos perineurais assumidos incluem inibição direta de transmissão em fibras C, efeito anti-inflamatório local e vasoconstrição, além de efeito analgésico central.

A revisão reconhece que revisões sistemáticas e meta-análises sugerem prolongamento de bloqueios com dexametasona adicionada a anestésicos locais, mas também ressalta inconsistência em estudos com voluntários e resultados conflitantes sobre administração sistêmica.

• Em meta-análise de 100 ensaios (n=5.728), Sehmbi et al. relatam maior prolongamento com dexametasona intravenosa, seguida por perineural.
• Desai et al. encontraram superioridade moderada do uso perineural, mas a diferença foi considerada não clinicamente relevante.

Ponto decisivo para a prática de misturar: corticosteroides podem levar a cristalização relevante quando adicionados a anestésicos locais. Portanto, "com o conhecimento atual", dexametasona (e outros corticosteroides) não deve ser misturada com anestésicos locais para anestesia regional.

10) Agentes vasoconstritores#

A epinefrina é usada para prolongar bloqueio e reduzir absorção sistêmica do anestésico local.

Dados apresentados:

• Plexo braquial: 200 µg de epinefrina é "equiefetivo" a 1 µg/kg de dexmedetomidina quando adicionados à mepivacaína 1%, aumentando bloqueio sensitivo e motor em cerca de 20% versus anestésico local isolado.
• Nervo femoral: epinefrina 1:200.000 adicionada a ropivacaína 0,2% ou 0,5% não influenciou duração do bloqueio.

A revisão também discute o racional farmacocinético (redução de velocidade de absorção) e observa que a hipótese de reduzir fluxo sanguíneo neural perineuralmente não foi confirmada em estudos experimentais.

11) Opioides#

Opioides são usados como aditivos em analgesia epidural/intratecal.

Opioides hidrofílicos e lipofílicos diferem em início e duração, e ambos podem causar depressão respiratória, com maior relevância para morfina e sem risco observado com fentanil em determinados contextos neuraxiais.

Para anestesia regional periférica, a posição é direta: opioides adicionados ao anestésico local não têm papel, pois receptores opioides não são expressos em nervos periféricos. Uso perineural em dor crônica é apontado como tema que necessita avaliação científica adicional.

12) Alcalinização#

A questão prática mais sensível para uso do bicarbonato é a conversão de analgesia epidural obstétrica para anestesia cirúrgica em cesariana, frequentemente sob pressão de tempo.

A revisão delimita: a alcalinização discutida se aplica a anestésicos de ação intermediária (ex.: lidocaína, mepivacaína), pois adicionar bicarbonato aos anestésicos de longa duração (ex.: bupivacaína) precipita antes de atingir pH fisiológico.

A evidência clínica é descrita como heterogênea:

• Estudo com voluntários: evidência inconsistente de aceleração do bloqueio do nervo mediano com alcalinização.
• Em cesariana eletiva, diferença reportada de 22 vs 13 min (ganho de 9 min) a favor do bicarbonato, com bloqueio mais denso.
• Em lidocaína–fentanil epidural, redução de 19 para 15 min (ganho de 4 min).
• Meta-análise em rede (Reschke et al.) em anestesia epidural obstétrica: lidocaína 2% + bicarbonato é a forma mais rápida para anestesia cirúrgica; ainda assim, tempo para conversão para anestesia plena em cesariana foi 13,4 min.
• Há também estudos sem diferença significativa em populações obstétricas e não obstétricas, e um ensaio em andamento (QETAL) é citado como fonte futura de informação.

Quanto à preparação prévia, a revisão observa que bicarbonato pode reduzir teor de epinefrina em períodos prolongados, sem efeito apreciável sobre concentração do anestésico local.

O risco de injetar precipitados no espaço epidural é descrito como incerto. O potencial benefício de tempo deve ser ponderado contra risco potencial, especialmente quando um anestésico de ação intermediária alcalinizado é injetado sequencialmente após um anestésico de longa duração, combinação que gerou cristalização maciça em modelo in vitro.

13) Risco e benefício das misturas: como pesar na prática#

A prática de misturar anestésicos (entre si ou com adjuvantes) é difundida há décadas. Evidência pré-clínica recente sugere que a incompatibilidade química não se limita aos "culpados tradicionais" (como bupivacaína + bicarbonato) e pode ocorrer em misturas consideradas seguras.

A revisão propõe pesar esses achados contra benefícios possíveis:

• Misturar anestésicos de curta + longa ação pode encurtar início em nervos grandes. Em nervos menores o efeito tende a ser de poucos minutos e provavelmente pouco relevante clinicamente, sendo que a duração do bloqueio diminui por horas.
• Adjuvantes como dexmedetomidina, epinefrina e dexametasona podem aumentar duração; alcalinização pode não ser tão efetiva quanto se pensava, mas ainda acelera alguns minutos em comparação a lidocaína sem bicarbonato e cerca de 10 min em comparação a fármaco de longa duração.

Conclusão#

Mensagem final: em cada cenário, deve-se fazer uma avaliação crítica e baseada em evidências do risco vs. benefício de qualquer mistura proposta, considerando compatibilidade, seletividade e toxicidade.