Pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC) em cirurgias não cardíacas: o que o PRINCE Trial mostrou

O PRINCE Trial, grande, multinacional e duplo-cego, não encontrou redução de lesão miocárdica pós-operatória (MINS) nem de desfechos clínicos relevantes em 30 dias.

Key takeaways#

Conceito e por que virou promessa

• RIPC (pré-condicionamento isquêmico remoto) é uma estratégia simples: ciclos curtos de isquemia/reperfusão em um membro para tentar "proteger" órgãos vitais, especialmente o miocárdio, contra isquemia perioperatória.

O que existia antes do PRINCE

• Antes do PRINCE, havia >70 ensaios randomizados em cirurgia não cardíaca e meta-análises sugerindo benefício, mas com muitas limitações (tamanho pequeno, vieses, pouca cegagem e possível interferência do propofol).

O que o PRINCE mostrou e o que isso implica

• O PRINCE Trial, grande, multinacional e duplo-cego, não encontrou redução de lesão miocárdica pós-operatória (MINS) nem de desfechos clínicos relevantes em 30 dias.
• Houve sinais de dano/efeitos colaterais: mais petequias no membro do manguito e mais readmissão hospitalar não planejada em 30 dias no grupo RIPC.
• A ideia de "fazer porque é barato e não invasivo" perde força: não há benefício comprovado e há possíveis efeitos adversos.

O que é RIPC (pré-condicionamento isquêmico remoto)?#

O conceito de pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC) se baseia em pequenos episódios de isquemia em um membro (braço ou perna), capazes de liberar mediadores humorais que poderiam "proteger" órgãos vitais, em especial o miocárdio, contra episódios de isquemia no intra e pós-operatório.

Em termos práticos: é uma intervenção que parece "simples demais para não tentar". E é exatamente por isso que ela precisava de um teste grande e robusto.

Por que estudar RIPC em cirurgia não cardíaca?#

Porque o contexto é enorme e o problema é frequente.

• Todos os anos são realizadas aproximadamente 300 milhões de cirurgias no mundo todo.
• Mesmo com tecnologia, a morbimortalidade segue alta, influenciada por idade avançada, múltiplas comorbidades e fragilidade.
• A lesão miocárdica pós-operatória (MINS), caracterizada por aumento de troponina após a cirurgia, ocorre em cerca de 22% dos pacientes em cirurgias maiores, muitas vezes sem sintomas, e se associa a maior mortalidade precoce e tardia.

Daí o apelo do RIPC: uma intervenção barata, não invasiva, com potencial (teórico) de mudar desfechos relevantes.

O que sabíamos antes do PRINCE Trial?#

Havia sinais animadores em modelos animais.

Em angioplastia coronariana e em alguns cenários cardíacos, também apareceram resultados promissores.

Na cirurgia não cardíaca, o entusiasmo cresceu rápido:

• >70 ensaios randomizados de RIPC já tinham sido publicados em pacientes cirúrgicos não cardíacos.
• Meta-análises sugeriam redução de troponina, eventos cardiovasculares e até mortalidade e AVC.
• Em 2017, uma conferência com 500 clínicos de 61 países listou o RIPC como uma das intervenções perioperatórias mais promissoras para reduzir complicações.

O "porém" que ficava de pé

• a maioria dos estudos era pequena e single-center,
• com vieses, poucos estudos cegos e fragilidade estatística alta,
• além de um potencial "vilão" recorrente: o propofol, que pode atenuar a resposta do pré-condicionamento.

Faltava um grande ensaio multinacional, duplo-cego, com desenho robusto, para responder a pergunta que importa: isso funciona no mundo real?

PRINCE Trial: a pergunta que o estudo tentou responder#

A pergunta foi direta:

Em pacientes de alto risco, submetidos a cirurgia não cardíaca sob anestesia geral, aplicar RIPC antes da cirurgia reduz a taxa de lesão miocárdica pós-operatória?

E, como bônus, avaliaria também se o RIPC reduziria:

• IAM, AVC, injúria renal aguda, necessidade de UTI, tempo de internação e mortalidade em 30 dias.

Quem entrou no PRINCE?#

• N = 1.213 pacientes
• 25 hospitais, em 8 países, 3 continentes
• Recrutamento entre 2015 e 2024

Critérios principais

• > 50 anos
• cirurgia não cardíaca de risco intermediário ou alto, com anestesia geral
• uso de antiagregante plaquetário no pré-operatório (como indicador de risco cardiovascular aumentado)

Perfil clínico típico

• muitos com ASA ≥ 3,
• hipertensos,
• muitos fumantes ou ex-fumantes.

Randomização e cegamento#

• Randomização 1:1 para:

  • RIPC "de verdade"
  • RIPC "sham" (placebo)

• Duplo-cego: pacientes, anestesiologistas, cirurgiões, equipe e avaliadores de desfecho não sabiam qual intervenção era real.

• A execução ficava com um membro da pesquisa não envolvido no cuidado, mantendo o cegamento.

Como o RIPC foi aplicado no PRINCE?#

Após indução da anestesia geral:

• Manguito de PA no braço ou perna.

Protocolo no grupo RIPC

• 3 ciclos de:

  • 5 min de isquemia (manguito a 200 mmHg)
  • 5 min de reperfusão (manguito desinflado)

Protocolo no grupo sham

• tudo igual, mas o manguito não era inflado de verdade (válvula aberta para simular o procedimento)

Detalhe crucial: propofol proibido

• Propofol foi proibido para indução e manutenção.
• Isso foi exigência do protocolo, justamente porque há evidências de que o propofol pode bloquear os efeitos protetores do RIPC.

O restante (fármacos, técnica de manutenção e manejo hemodinâmico) ficou a critério do anestesiologista: desenho pragmático.

O que foi medido?#

Desfecho primário

• Lesão miocárdica pós-operatória (MINS): qualquer troponina acima do percentil 99 do limite superior de referência, nos primeiros 3 dias.

Desfechos secundários

• IAM em 30 dias
• AVC em 30 dias
• Lesão renal aguda (KDIGO) em 7 dias
• Necessidade de UTI
• Tempo de internação
• Mortalidade por todas as causas em 30 dias

A amostra foi calculada para detectar redução absoluta de 7% na incidência de lesão miocárdica, com poder de 80%.

Amostragem final

• 2.318 pacientes recrutados
• 1.217 incluídos
• 1.213 analisados (599 RIPC, 614 sham)

PRINCE Trial em números#

Resultados do PRINCE Trial#

Desfecho primário: troponina (MINS)

• Lesão miocárdica pós-operatória:

  • RIPC: 38,0% (215/566)
  • Sham: 37,4% (223/596)
  • RR = 1,02 (IC 95% 0,88-1,18; p = 0,84)

Tradução clínica: nenhuma diferença, nem tendência de benefício.

As análises per-protocol, as-treated e diversas subanálises chegaram ao mesmo resultado.

Subgrupo exploratório (incômodo)

• Pacientes que receberam RIPC na perna tiveram mais lesão miocárdica do que o grupo sham.

Desfechos secundários

• IAM em 30 dias: 1,5% (RIPC) vs 2,6% (sham)
• AVC: raro, sem diferença
• Lesão renal aguda em 7 dias: 2,8% vs 2,6%
• Necessidade de UTI: 28,8% vs 26,4%
• Tempo de internação: mediana 5 vs 5 dias
• Mortalidade em 30 dias: 1,7% vs 1,3%

Também não houve diferença em troponina >5x o limite (cutoff associado a piores desfechos em outras coortes).

Resultados e segurança: RIPC vs sham#

Segurança: o "não faz mal" caiu por terra#

No geral, o RIPC foi bem tolerado, mas ocorreram:

• Petequias no membro do manguito:

  • 1,7% (RIPC) vs 0,2% (sham) - RR 10,2; p = 0,01

• Readmissão hospitalar não planejada em 30 dias:

  • 6,0% (RIPC) vs 3,5% (sham) - RR 1,74 (IC 95% 1,02-2,99)

Ou seja: a ideia de que o RIPC seria uma intervenção "sem dano" e com provável benefício perdeu sustentação.

O PRINCE é um estudo robusto?#

Pontos fortes

• Maior RCT de RIPC em cirurgia não cardíaca até hoje (1.213 pacientes)
• Multicêntrico, multinacional, três continentes
• Duplo-cego, com sham bem estruturado
• Procedimento padronizado: 3 ciclos de 5 min a 200 mmHg
• 95% com troponina coletada nos primeiros 3 dias
• Evitou propofol, potencial fator de confusão relevante

Limitações

• Não mediu troponina pré-operatória
• Não mediu biomarcadores de lesão cerebral ou pulmonar
• População mais parecida com países europeus de alta renda; extrapolação exige cuidado
• RIPC aplicado após indução e imediatamente antes da cirurgia; não testou RIPC mais precoce (ex.: 24h antes)

Para levar para casa: o que muda na prática#

1. PRINCE é o maior RCT sobre RIPC em cirurgia não cardíaca até hoje: 1.213 pacientes, 25 hospitais, 8 países, duplo-cego e sham controlado.
2. RIPC NÃO reduziu MINS (troponina), nem IAM, nem AVC, nem IRA, nem uso de UTI, nem mortalidade em 30 dias.
3. Houve mais petequias no membro e mais readmissão hospitalar não planejada em 30 dias no grupo RIPC.
4. A tese do "vamos fazer porque não custa nada" perde força: não há benefício comprovado e há possíveis efeitos colaterais.

Linhas de pesquisa futuras podem explorar:

• RIPC mais precoce (24h antes),
• outros protocolos (4 ciclos, diferentes pressões),
• populações específicas (subgrupos ainda mais graves),
• outros desfechos (delirium, função renal/cerebral etc.).

Mas isso é campo de estudo, não de rotina clínica.

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Quando um tema "promissor" cai num RCT grande (como o PRINCE), a parte difícil não é saber que saiu. É conseguir organizar o impacto disso na sua conduta, sem abrir dezenas de abas, PDFs e discussões soltas.

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